仿制药是一种在剂量、安全性、疗效(无论如何服用)、质量、功能、适应症等方面与品牌药相同的仿制药。世界上将有150多种专利药物，总价值超过340亿美元。过期后，其他国家和药厂可以生产仿制药。但在专利药过期之前，一旦仿制药投入临床试验，专利方很容易起诉侵权。因此，为了突破专利壁垒，必须对仿制药的研发进行创新。

近日，作为公立医院新药采购机制的重要组成部分，全国专利药和专产药药品价格谈判试点正式启动，首批试点范围包括5种涉及3种疾病的药品(见图表)，其中第一种为治疗多发性骨髓瘤的来那度胺，该药再次引起业外高度关注。

近日，记者还通过采访了解到，双鹿药业有限公司的来那度胺制剂已经完成了验证性临床研究，并于2014年11月18日在国内首次申报生产，已进入中国食品药品监督管理局药品检测中心进行评价。该药一旦上市，就意味着来那度胺有了法律依据，在国内已经提前近10年上市。

突破核心技术

来那度胺是美国Celgene公司开发的新一代抗肿瘤药物，主要用于治疗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤。2005年12月27日，美国食品和药物管理局通过快速批准程序批准了该药物的上市。2006年6月29日，FDA批准该药物联合地塞米松治疗至少提前接受过一次治疗的多发性骨髓瘤患者。今年2月17日和2月20日，欧盟FDA和EMA扩大了来那度胺的适应症，联合地塞米松作为治疗多发性骨髓瘤的一线药物。

据了解，美国Celgene公司的来那度胺上市后，印度Natco的来那度胺在中国生产销售来那度胺胶囊。目前国内没有合法上市的国产来那度胺制剂，只销售美国Celgene公司的进口产品。

在中国专利数据库中可以发现，Celgene公司在中国申请了29项与来那度胺相关的专利，部分核心专利的有效期到2024年才到期。这也导致目前国内很多公司没有进行临床试验，因为一旦侵犯美国Celgene公司核心专利的乐托胺胶囊产品上市，可能面临Celgene公司发起的诉讼，一旦被判专利侵权，将面临巨额专利罚款。

鉴于以上情况，如果要开发来那度胺，需要发明一种不同于Celgene公司合成专利路线的来那度胺合成方法，发明一种新的晶型，并充分注意其他专利对该产品的开发限制。双鹿药业股份有限公司子公司南京卡文迪许生物工程技术有限公司总经理兼首席技术官徐永祥表示，已经完成临床试验应用的来那度胺采用了全新的路线，该发明于2009年成功通过国家知识产权局验收。同时，他们还发明了来那度胺的三种新的多晶型ⅰ、ⅱ、ⅲ，并于2009年10月被国家知识产权局成功接受。徐永祥透露:“为了加强知识产权保护，来那度胺已经在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚、印度等国家申请了专利，部分专利已经在美国、欧洲、韩国、日本、澳大利亚获得专利。”

很难形成图案

双鹿药业来那度胺制剂的成就，意味着中国本土企业成功挑战了Celgene产品的专利壁垒和限制。事实上，近年来国内制药R&D企业挑战专利并不新鲜。石家庄制药集团挑战瑞士诺华公司的“格列卫”(13000元/盒，每月2盒)，研发出甲磺酸伊马替尼的新晶型，即M晶型，突破了晶型专利，形成了自己的产品诺列宁，目前市场价格为1200元/盒。

中国人民政治协商会议全国委员会委员、军事医学科学院毒物学与医学研究所教授张永祥认为，中国目前的医学研究和发展水平已经全面更新，但总体而言仍远未达到标准发展。他认为，在很长一段时间内，中国的药物研发仍将侧重于模仿。然而，由于产品专利的多重保护，我们绝不能复制这一点，但这种创新的模仿方式可以得到有益的探索。

徐永祥还指出，在药物研发过程中，有两种晶型特别难开发:一种在水和有机溶剂中极易溶，另一种非常不溶，伊马替尼属于前者，来那度胺属于后者。他说，在受仿制药创新挑战的专利研发过程中，一定要注意多重专利保护的范围和时间，不能在化合物过期后再开发。化合物、适应症、制备路线、关键中间体、晶型、药物组成等都要进行比较，并给予高度重视。

这种挑战专利的创新方式会成为我国创新药物研发的典范吗，还是只是个案？徐永祥认为，目前这种挑战专利的创新方式可能只是个案。这种药物创新的成功需要长期的积累，这种多态的形式需要考虑的因素太多了。尤其是在多项专利的保护下，挑战成功并不容易。

对此，石家庄医药集团中央医药研究院副院长杨涵予也指出，创新需要时间和空:仿制药创新需要系统地分析原研究产品，找出关键因素，通过以往经验的积累和大量细致的工作来解决问题，而粗制滥造、快速仿制不利于创新。

此外，张永祥还呼吁政府相关部门为创新提供保障，让社会获得创新带来的好药，尤其是一些临床急需的药品，患者应尽快使用。同时，在创新的过程中，也要保障企业创新带来的效益，让企业有不断创新的动力，目前的评估、医保、医疗等配套政策都需要大幅度提高。